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浙江省实施《中华人民共和国土地管理法》办法

作者:法律资料网 时间:2024-07-21 23:59:38  浏览:9726   来源:法律资料网
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浙江省实施《中华人民共和国土地管理法》办法

浙江省人大常委会


浙江省实施《中华人民共和国土地管理法》办法
浙江省人民代表大会常务委员会


(2000年6月29日经浙江省第九届人民代表大会常务委员会第二十一次会议通过,自公布之日起施行)

第一章 总则
第一条 为了加强土地管理,促进我省社会经济的可持续发展,根据《中华人民共和国土地管理法》、《中华人民共和国土地管理法实施条例》及其他有关法律、法规,结合本省实际,制定本办法。
第二条 各级人民政府必须执行十分珍惜、合理利用土地和切实保护耕地的基本国策,全面规划,严格管理,保护和合理开发利用土地资源,制止非法占用土地和非法交易土地的行为。
第三条 县级以上人民政府土地行政主管部门统一负责本行政区域内土地的管理和监督工作。
县级以上人民政府其他有关部门应当按照各自的职责,配合做好土地管理和监督工作。
乡(镇)人民政府应当按照土地管理法律、法规的规定,做好本行政区域内土地的管理和监督工作。

第二章 土地所有权和使用权
第四条 土地所有权、使用权依法实行登记发证制度,具体办法由省人民政府规定。
确认林地的所有权或者使用权、水面和滩涂的养殖使用权,分别按照有关法律、法规的规定办理。
第五条 土地行政主管部门因工作失误导致土地权属登记不当的,应当予以更正。造成损失的,应当予以赔偿。
上级人民政府土地行政主管部门对下级人民政府土地行政主管部门依法应当予以登记而不登记,或者登记不当应当予以纠正而不纠正的,可以责令限期登记或者纠正。

第三章 土地利用总体规划
第六条 土地利用总体规划应当包括下列内容:
(一)规划目标、期限、范围和任务;
(二)土地利用结构和布局;
(三)土地利用分区;
(四)各类土地利用指标;
(五)城市、村庄和集镇建设用地规模;
(六)实施规划的措施;
(七)其他需要载明的事项。
第七条 县(市)、乡(镇)土地利用总体规划应当根据需要划定基本农田保护区、一般农田区、园地区、林业用地区、建设用地区、独立工矿用地区、自然与人文景观保护区、其他用地区等,并明确各分区的土地用途。
第八条 省、市、县土地利用总体规划按照《中华人民共和国土地管理法》第二十一条的规定实行分级审批。
县(市)人民政府所在地的镇和省人民政府指定的乡(镇)的土地利用总体规划,经县(市)和设区的市人民政府审查同意后,报省人民政府批准;其他乡(镇)的土地利用总体规划,经县(市)人民政府审查同意后,报省人民政府授权的设区的市人民政府批准。
乡(镇)土地利用总体规划经批准后,乡(镇)人民政府应当在本行政区域内予以公告。
第九条 各级人民政府应当加强土地利用年度计划管理,实行建设用地总量控制。
土地利用年度计划的编制审批程序与土地利用总体规划的编制审批程序相同,一经批准下达,必须严格执行。
省重点建设项目用地,实行年度用地计划单列。
第十条 没有农用地转用计划指标或者超过农用地转用计划指标的,不得批准新增建设用地。
未执行占用耕地补偿制度或者没有完成土地开发整理计划指标的,核减下一年度的农用地转用计划指标。
节余的农用地转用计划指标,经核准后,可以结转下一年度继续使用。
第十一条 县级以上人民政府应当建立本行政区域土地管理信息系统,对土地资源及其开发利用和耕地保护情况进行动态监测。

第四章 耕地保护
第十二条 实行占用耕地补偿制度。
非农业建设经批准占用耕地的,占用耕地的单位应当负责开垦与所占耕地的数量、质量相当的耕地;占用耕地的单位没有条件开垦或者所开垦的耕地经验收不合格的,应当按照省人民政府的规定缴纳耕地开垦费。
建设单位缴纳的耕地开垦费按照规定作为建设成本,列入建设项目总投资或者生产成本。
第十三条 各级人民政府应当采取有效措施,确保本行政区域内的耕地保有量不减少。
补充耕地不足或者未经依法批准致使土地利用总体规划确定的耕地保有量减少的,上级人民政府应当责令该级人民政府在规定期限内组织开发与所减少耕地的数量、质量相当的耕地,并由上级人民政府土地行政主管部门会同农业等有关行政主管部门组织验收。
土地后备资源匮乏,不能确保本行政区域内的耕地保有量的,应当按照省人民政府的规定,组织易地开垦耕地或者上缴耕地开垦费,由省人民政府土地行政主管部门统一组织开垦。
第十四条 市、县人民政府应当采取措施,督促占用耕地的单位将被占用耕地的耕作层土壤用于新开垦耕地、劣质地或者其他耕地的土壤改良。
第十五条 各级人民政府应当按照土地利用总体规划,有计划地组织土地整理。土地整理后的新增耕地按照国家和省的规定折抵建设占用耕地补偿指标。
第十六条 禁止任何单位和个人闲置、抛荒耕地。已经批准的非农业建设占用耕地,未按照规定日期开工建设或者开工后停止建设造成土地闲置的,或者弃耕抛荒的,按照有关法律、法规、规章的规定处理。
第十七条 在土地利用总体规划确定的土地开垦区内,一次性开发未确定土地使用权的国有荒山、荒地、荒滩从事种植业、林业、畜牧业、渔业生产的,应当向县级以上人民政府土地行政主管部门提出申请,并按照下列程序报批:
(一)四十公顷以下的,由县级人民政府土地行政主管部门审核,报县级人民政府批准,并报设区的市和省人民政府土地行政主管部门备案;
(二)四十公顷以上一百公顷以下的,由设区的市人民政府土地行政主管部门审核,报设区的市人民政府批准,并报省人民政府土地行政主管部门备案;
(三)一百公顷以上六百公顷以下的,由省人民政府土地行政主管部门审核,报省人民政府批准;
(四)六百公顷以上的,报国务院批准。
在土地利用总体规划确定的土地开垦区内,开发农民集体所有的荒山、荒地、荒滩从事种植业、林业、畜牧业、渔业生产的,应当征得土地所在地的农村集体经济组织同意,并报县级人民政府批准。
开发荒山、荒地、荒滩从事种植业、林业、畜牧业、渔业生产的,经县级以上人民政府依法批准,可以确定给开发单位或者个人长期使用,使用期限最长不超过五十年。
开发荒山、荒地、荒滩必须经过科学论证和评估,不得破坏生态环境。
第十八条 县级以上人民政府应当建立造地改田专项资金,专款用于耕地开垦、土地整理、复垦和改造。
造地改田专项资金由下列项目构成,其中第(四)项、第(五)项费用为部分纳入:
(一)耕地开垦费;
(二)土地闲置费;
(三)土地复垦费;
(四)土地使用权出让金等土地有偿使用费;
(五)新菜地开发建设基金;
(六)其他用于造地改田的资金。
前款规定的各类规费标准及其收缴、使用和管理办法,由省人民政府规定。

第五章 建设用地
第十九条 建设占用土地,涉及农用地转为建设用地的,应当依法办理农用地转用审批手续。
在土地利用总体规划确定的城市和村庄、集镇建设用地规模范围内涉及农用地转为建设用地的,应当符合下列条件:
(一)符合土地利用总体规划;
(二)符合城市总体规划或者村庄和集镇规划;
(三)取得农用地转用年度计划指标;
(四)已落实补充耕地的措施。
不符合条件的,不得批准农用地转为建设用地。
第二十条 在土地利用总体规划确定的城市建设用地规模范围内,为实施城市规划占用土地的,按照下列规定办理:
(一)市、县人民政府按照土地利用年度计划拟定农用地转用方案、补充耕地方案、征用土地方案,分批次逐级上报有批准权的人民政府;
(二)有批准权的人民政府的土地行政主管部门对上报的方案进行全面审查,并组织现场踏勘,提出审查意见,报有批准权的人民政府批准;其中补充耕地方案由批准农用地转用方案的人民政府在批准农用地转用方案时一并批准;
(三)农用地转用方案、补充耕地方案、征用土地方案报经批准后,由市、县人民政府组织实施。
在土地利用总体规划确定的村庄、集镇建设用地规模范围内,为实施村庄和集镇规划占用土地的,由市、县人民政府拟定农用地转用方案、补充耕地方案,依照前款规定的程序办理。
上报材料的人民政府应当对其上报材料的真实性、合法性负责;负责审查的土地行政主管部门应当对本级人民政府负责。
第二十一条 在已批准的农用地转用范围内和原有建设用地范围内,具体建设项目用地按照下列规定办理审批手续:
(一)二公顷以下的建设项目用地,由县(市)人民政府土地行政主管部门审核,报同级人民政府批准,并报设区的市和省人民政府土地行政主管部门备案;
(二)二公顷以上五公顷以下的建设项目用地,由设区的市人民政府土地行政主管部门审核,报同级人民政府批准,并报省人民政府土地行政主管部门备案;其中杭州、宁波两市人民政府可以批准二公顷以上六公顷以下的建设项目用地;
(三)杭州、宁波两市六公顷以上、其他设区的市五公顷以上的建设项目用地,由省人民政府土地行政主管部门审核,报省人民政府批准。
具体建设项目需要占用土地利用总体规划确定的国有未利用地的,按照前款规定办理审批手续。法律、行政法规另有规定的除外。
审批机关应当自收到材料之日起三十日内作出批准或者不予批准的决定。
第二十二条 征用土地,征地单位应当自征地补偿、安置方案批准之日起三个月内全额支付土地补偿费、安置补助费、青苗和地上附着物的补偿费。
第二十三条 征用土地的土地补偿费按照下列标准计付:
(一)征用耕地的,按照其被征用前三年平均年产值的八至十倍补偿;
(二)征用耕地以外的其他农用地的,按照其被征用前三年平均年产值的四至七倍补偿;
(三)征用未利用地的,按照当地耕地补偿费的百分之五十补偿;
(四)征用建设用地的,参照当地耕地的补偿标准补偿。
第二十四条 征用耕地的安置补助费,按照需要安置的农业人口数计算。需要安置的农业人口数,按照被征用的耕地数量除以征用前被征用单位平均每人占有耕地的数量计算。每一个需要安置的农业人口的安置补助费标准,按该耕地被征用前三年平均年产值的四至六倍补助。但每公顷
被征用耕地的安置补助费最高不得超过被征用前三年平均年产值的十五倍。
征用耕地以外的其他土地的安置补助费,参照前款规定办理。
征用土地的安置补助费必须专款用于劳动力安置,不得挪作他用。市、县人民政府应当组织有关部门和单位采取社会保险、提供就业机会、兴办企业、一次性补助等途径,妥善安置需要安置的人员。
第二十五条 按照本办法第二十三条第(一)项、第二十四条第一款规定支付土地补偿费和安置补助费,尚不能使需要安置的农民保持原有生活水平的,经省人民政府批准,可以增加安置补助费。但土地补偿费和安置补助费的总和最高不得超过土地被征用前三年平均年产值的三十倍。

被征用的土地,自批准征用的次年起,停止计征该土地所负担的农业税和农业特产税。
第二十六条 被征用土地上的青苗补偿费按照当季作物的产值计算;被征用土地上的树木和建筑物、构筑物、农田水利设施等的补偿费,按照其实际价值计算;征用土地方案公告后种植的树木、农作物或者建造的设施不予补偿。
第二十七条 平均年产值计算方法为:征用前三年的平均年产量乘以国家规定的价格;国家没有规定价格的,按照所在市、县物价部门公布或者认可的市场价格计算。
前款所指的平均年产量,以被征用土地所在地统计部门统计的该乡(镇)前三年的平均年产量为准。
第二十八条 市、县人民政府应当根据本办法的规定,结合当地实际,制定征用土地补偿的具体标准。
第二十九条 为公共利益需要使用土地或者为实施城市规划进行旧城区改建,需要调整使用土地,经依法批准收回国有土地使用权的,对土地使用权人按照下列规定给予补偿:
(一)原以出让等有偿使用方式取得土地使用权,合同有约定的,按照合同约定补偿;合同未约定的,按照土地有偿使用合同期限的余期、土地用途、开发建设成本等因素予以补偿;
(二)原以划拨方式取得土地使用权的,参照收回时征用非耕地的补偿标准予以补偿;
(三)地上建筑物,按照城市房屋拆迁的有关法律、法规予以补偿。
为乡(镇)村公共设施和公益事业建设或者实施城市、村庄和集镇规划进行旧城、旧村改造,需要使用土地,经依法批准收回农民集体所有的土地使用权的,对土地使用权人给予适当补偿;地上建筑物,根据其实际价值予以合理补偿。
第三十条 建设单位使用国有农、林、牧、渔场的土地进行建设的,应当按照有关法律、法规和本办法的规定,办理农用地转用和建设用地审批手续。
第三十一条 以出让等有偿方式取得国有土地使用权的单位或者个人,应当按照国务院的规定缴纳土地使用权出让金等土地有偿使用费和其他费用。
新增建设用地的土地有偿使用费,百分之三十上缴中央财政,百分之七十留给省、市、县人民政府,专款用于耕地开发。各级留用的分配比例由省人民政府规定。
第三十二条 划拨土地使用权不得擅自转让、租赁、抵押,确需转让、租赁、抵押的,应当依法办理相关手续。
第三十三条 因工程施工、堆料、运输和地质勘查需要临时使用国有土地或者农民集体所有土地的,以及从事种植业、养殖业需要搭建临时建筑的,土地使用者应当根据土地权属与县级以上人民政府土地行政主管部门或者村民委员会、农村集体经济组织签订临时使用土地合同,并按照
合同约定支付临时使用土地补偿费。
临时使用土地二公顷以下,由县级人民政府土地行政主管部门批准;临时使用土地二公顷以上,由设区的市人民政府土地行政主管部门批准;其中临时使用土地五公顷以上的,应当报省人民政府土地行政主管部门备案。法律、法规规定须事先报经有关部门审核同意的,在报批前,应当
先经有关部门同意。
临时使用土地的使用者应当按照临时使用土地合同约定的用途使用土地,并不得修建永久性建筑物。
临时使用土地的期限一般不超过二年。
临时使用土地期满,土地使用者应当退还土地,并恢复土地原状。
第三十四条 在农村的私营企业和个体工商户等从事非农业生产经营需要使用本集体经济组织所有的土地的,可以实行有偿使用,并提出用地申请,经当地乡(镇)人民政府审核,按照本办法第二十一条的规定办理审批手续;其中,涉及占用农用地的,依照《中华人民共和国土地管理
法》第四十四条的规定办理审批手续。
按照前款规定经批准使用农民集体所有土地的,土地使用者与村民委员会或者农村集体经济组织应当按照批准文件签订土地使用合同,确定有偿使用土地的用途、面积、期限、费用等事项。
使用土地期限已满的,应当将土地退还农村集体经济组织,地上的建筑物和其他设施按照土地使用合同的约定处理。使用土地期限已满需要续用的,应当依法办理续用手续。
第三十五条 农村村民建造住宅应当符合乡(镇)土地利用总体规划、村庄和集镇规划,尽量使用原有的宅基地、村内空闲地和村周边的丘陵坡地;鼓励自然村向中心村集聚;鼓励统建、联建和建造公寓式住宅;严格控制占用耕地建造住宅。
农村村民一户只能拥有一处宅基地,宅基地的面积标准(包括附属用房、庭院用地),使用耕地的,最高不得超过一百二十五平方米;使用其他土地的,最高不得超过一百四十平方米,山区有条件利用荒地、荒坡的,最高不得超过一百六十平方米。
农村村民宅基地的具体标准,由市、县人民政府在前款规定的幅度内根据当地实际确定。
第三十六条 农村村民建造住宅用地,应当向户口所在地的村民委员会或者农村集体经济组织提出书面申请,经村民委员会或者农村集体经济组织讨论通过并予以公布,乡(镇)人民政府审核,报县级人民政府批准。
农村村民建造住宅使用农用地的,应当依法办理农用地转用审批手续。
农村村民经批准易地建造住宅的,原宅基地应当在住宅建成后交还村民委员会或者农村集体经济组织,并由土地行政主管部门注销原宅基地的土地使用权;属于建新拆旧的,地上建筑物应当自行拆除,拒不拆除的,由土地行政主管部门责令限期拆除。
第三十七条 有下列情形之一的,其宅基地申请不予批准:
(一)宅基地面积已达到规定的标准再申请新宅基地的,但为实施村庄和集镇规划进行旧村改造的除外;
(二)出租、出卖或者以其他形式转让地上建筑物,再申请宅基地的;
(三)以所有家庭成员作为一户申请批准宅基地后,不具备分户条件而以分户为由申请宅基地的。
第三十八条 回乡落户的职工、军人和其他人员申请建造住宅用地的,应当持有原所在单位或者原户口所在地乡(镇)人民政府出具的无住房证明材料,其宅基地面积按照当地标准执行。
回乡定居的华侨、台湾和港澳同胞、外籍华人建造住宅的,其宅基地面积参照当地标准执行。
本条第一款、第二款规定的人员申请宅基地的,应当按照本办法第三十六条规定的程序办理。
第三十九条 土地使用者需改变土地用途的,必须符合土地利用总体规划的要求,并依法重新办理土地审批手续。
在城市、村庄和集镇规划区内改变土地用途的,在报批前,应当先经城市、村庄和集镇规划行政主管部门同意。
第四十条 已建的建筑物、构筑物,需要重建、扩建的,应当符合土地利用总体规划确定的用途和城市规划、村庄和集镇规划,并依法重新办理规划、用地审批手续。不改变土地用途并在规定的占地面积范围内重建的,应当简化手续,及时批准。

第六章 监督检查
第四十一条 县级以上人民政府应当定期向同级人民代表大会或者其常务委员会报告下列事项:
(一)土地利用总体规划和年度计划执行情况;
(二)基本农田和其他耕地保护情况;
(三)耕地开垦情况和土地使用权出让金等土地有偿使用费的收缴使用情况;
(四)人民代表大会常务委员会认为需要报告的其他事项。
第四十二条 县级以上人民政府及其土地行政主管部门应当按照《中华人民共和国土地管理法》、《中华人民共和国土地管理法实施条例》、《浙江省土地监察条例》等法律、法规和本办法的规定,实施土地监督检查。
第四十三条 占用耕地的单位在规定期限内拒不开垦耕地,也不缴纳耕地开垦费的,由县级以上人民政府土地行政主管部门责令限期开垦或者补缴耕地开垦费。
土地行政主管部门依法收缴耕地开垦费后未按照规定组织耕地开垦的,上级土地行政主管部门应当上收耕地开垦费,并组织开垦。
第四十四条 县级以上人民政府土地行政主管部门建立土地巡查制度。
县级以上人民政府土地行政主管部门在监督检查中,发现非法占用土地或者超过批准的标准多占土地进行建设的,应当责令其停止建设;对拒不停止、继续施工的,经县级以上人民政府土地行政主管部门负责人批准,可以查封、暂扣用于施工的工具、设备、建筑材料。

第七章 法律责任
第四十五条 对土地违法行为,法律、法规已有行政处罚规定的,按照有关法律、法规的规定执行。
第四十六条 超越批准权限或者违反规定非法批准减免有关土地规费的,批准行为无效,由上一级土地行政主管部门或者有关行政主管部门责令限期追缴被减免的规费,对直接负责的主管人员和其他直接责任人员,依法给予行政处分;构成犯罪的,依法追究刑事责任。
第四十七条 逾期不支付土地补偿费、安置补助费、青苗和地上附着物的补偿费的,由上一级土地行政主管部门责令限期支付,并对直接负责的主管人员和其他直接责任人员,依法给予行政处分。
第四十八条 侵占、挪用、截留、私分征地补偿费用及有关土地规费的,由上一级人民政府或者有关行政主管部门责令限期退还,对直接负责的主管人员和其他直接责任人员,依法给予行政处分;构成犯罪的,依法追究刑事责任。
第四十九条 依法收回国有土地使用权当事人拒不交出土地的,临时使用土地期满拒不归还的,或者不按照批准的用途使用国有土地的,由县级以上人民政府土地行政主管部门责令限期交还土地,并处以非法占用土地每平方米二十元以上三十元以下的罚款。逾期仍不交还的,申请人民
法院强制执行。
第五十条 不依法办理土地变更登记的,由县级以上人民政府土地行政主管部门责令限期办理;逾期不办理的,给予警告,并可处以每平方米十元以上二十元以下的罚款。
第五十一条 在耕地上发展林果业、养殖业,导致粮食种植条件毁坏的,由县级以上人民政府土地行政主管部门责令限期恢复原种植条件,逾期不恢复的,处以耕地开垦费一倍以上二倍以下的罚款。
第五十二条 县级以上人民政府及其土地行政主管部门工作人员有下列情形之一的,依法给予行政处分;构成犯罪的,依法追究刑事责任:
(一)不依法办理土地权属登记或者登记不当而不纠正的;
(二)弄虚作假审批土地的;
(三)超越法定权限、法定程序和法定期限审批土地的;
(四)不按照土地利用总体规划确定的土地用途批准用地的;
(五)徇私舞弊,非法低价出让国有土地使用权的;
(六)对土地违法行为依法应当给予行政处罚而不给予行政处罚或者行政处罚显失公正的;
(七)违反行政程序执法的。

第八章 附则
第五十三条 本办法自公布之日起施行。《浙江省土地管理实施办法》同时废止。



2000年7月5日
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邮电部关于印发邮政特快专递业务跟踪查询系统总体方案及技术业务规范的通知

邮电部


邮电部关于印发邮政特快专递业务跟踪查询系统总体方案及技术业务规范的通知
1991年9月29日,邮电部

现将邮政特快专递业务跟踪查询系统总体方案及技术业务规范随文印发各局,并就有关事宜通知如下:
一、总体技术方案及技术、业务规范是开发建设全国邮政特快专递跟踪查询系统的规范性文件,各地在开发建设中均应遵守。确有必要变动时,必须按程序经过批准,以保证全网的一致性、互通性。
二、该项目为涉及全国各局的一项较大工程,各单位应以全网的利益为重,加强领导,服从统一指挥,积极调配人力和资金。各局建点所需的长途直拨电路,部邮政速递业务管理中心和京、沪、穗三个交换中心所需的分组交换网的入网端口以及市话专线等,各有关电信部门应优先解决。在开发试验阶段,自调通电路之日起,开始计为试运行期。试运行期限为六个月,免收通信费用。六个月后的次日起,开始按规定计费。
三、部承担项目开发建设中一级干线的相关费用,在邮政新技术开发费中列支。在开发建设中,需各局自己配套、扩容、深度开发等需要的资金,由各局自筹解决,应予以保证。
四、项目开发建设的计划、实施步骤、组织措施、费用安排及各局应立即着手做的工作等,已在总体方案以及邮政〔1991〕52号“关于印发邮政特快专递业务跟踪查询系统可行性方案的通知”和邮政〔1991〕179号“关于附发《邮政特快专递业务跟踪查询系统项目领导小组第一次扩大会议纪要》的通知”中明确,各局应遵照执行。除担负开发任务的北京、上海、广州等局应按计划抓紧工作外,第一批要上的站点局也应立即按规范要求准备机房、电源、电话线路,并组织培训相关人员。
五、开发建设邮政速递业务跟踪查询系统是实现邮政“三个转变”,提高管理水平,提高服务质量,提高竞争能力,体现科学技术是第一生产力的一项重要工程。希望各有关单位和从事开发建设的技术、业务人员,团结协作,共同努力,克服困难,按时完成任务,为实现邮政现代化做出贡献!
附件:一、邮政特快专递业务跟踪查询系统总体方案及附录
(略)
二、邮政特快专递业务跟踪查询系统技术规范及附录
(略)
三、邮政特快专递业务跟踪查询系统业务规范及附录
(略)


关于人凝血酶原复合物等4种制品规程转正的通知

国家食品药品监督管理局


关于人凝血酶原复合物等4种制品规程转正的通知

国食药监注[2004]122号



各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  原国家药品监督管理局曾于2000年8月4日印发《关于颁布执行〈中国生物制品规程〉2000年版的通知》(国药管注〔2000〕337号)规定,收载于《中国生物制品规程》2000年版暂行规程的品种,须在三年内(至2003年9月30日)完成相应的质量控制标准、检定方法及临床疗效的评价等工作。截止2003年9月30日,原收载于暂行规程的人凝血酶原复合物、组织胺人免疫球蛋白、注射用抗乙型肝炎转移因子和金葡素注射液等4个品种已完成了相关的改进工作,经中国生物制品标准化委员会相关专业委员会讨论通过,现予颁布(见附件),并就有关规程转正通知如下:

  一、上述4个品种转正规程自2004年8月1日起正式执行。自执行之日起,原暂行规程予以废止。

  二、生产上述暂行规程转正品种的药品生产企业应按照转正规程的要求,生产3批样品送中国药品生物制品检定所进行质量复核,并按照《药品注册管理办法(试行)》的相关规定拟定注册标准,以补充申请方式报我局审批。

  三、请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门负责通知辖区内相关药品生产企业。

  四、对暂行规程中尚未获得批准转正的其他品种的处理意见,我局将另行通知。


  附件:1.人凝血酶原复合物制造及检定规程
     2.组织胺人免疫球蛋白制造及检定规程
     3.注射用抗乙型肝炎转移因子制造及检定规程
     4.金葡素注射液制造及检定规程


                          国家食品药品监督管理局
                          二○○四年四月十九日


附件1:

            人凝血酶原复合物制造及检定规程
           RequirementsforProthrombinComplex


  本品系由健康人的血浆,经低温乙醇蛋白分离法或经国家药品监督管理部门批准的其他方法提制,并经病毒灭活处理而得的冻干制剂,内含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及适宜稳定剂。不含防腐剂和抗生素。

  1 基本要求
  1.1.1 设施与生产质量管理
  按中国《药品生产质量管理规范》要求实施。厂房设施必须专用,不得与其他异种蛋白制剂混用。

  1.1.2 原料及辅料
  生产中所用的稀释剂、稳定剂、防腐剂、灭活剂、佐剂,及其他化工原料,其质量应符合现行《中国药典》或《中国生物制品主要原辅材料质控标准》的要求。
  辅料品种与用量应当无害,不影响制品的安全性和有效性,并应对规定的检定方法无干扰。
  化工及食品原料作为原料时,必须制定符合药用要求的标准,并需经国家药品监督管理部门批准。

  1.1.3 生产用水
  生产用水源水应符合饮用水标准,纯化水、注射用水及灭菌注射用水应符合现行《中国药典》标准。

  1.1.4 生产用器具
  直接用于生产的金属或玻璃等器具,必须专用,并经过严格清洗及去热原质处理或灭菌处理。

  2 制造
  2.1 原料血浆
  2.1.1 血浆的来源、采集及质量应符合本版规程通则《原料血浆采集规程》要求。血浆应无凝块,无纤维蛋白析出,非脂血,无溶血。
  2.1.2 去除冷沉淀、凝血因子Ⅷ的血浆及组分Ⅲ沉淀均可用于生产。
  2.1.3 组分Ⅲ沉淀存放于-30℃以下,保存时间不得超过6个月。

  2.2 原液制备
  2.2.1 可采用直接从血浆中用凝胶吸附法或低温乙醇和聚乙二醇分离蛋白并经凝胶吸附法制备,亦可用经国家药品监督管理部门批准的其他方法制备。生产过程中不能加任何防腐剂或抗生素。
  2.2.2 蛋白质透析和浓缩,应采用超滤法。澄清及除菌过滤,应使用无石棉的介质。
  2.2.3 原液检定
  按3.1项进行。

  2.3 半成品制备
  2.3.1 配制
  按出品规格配制,制品内可加适宜的稳定剂。若加肝素,则每1.0IU因子Ⅸ肝素加量不超过0.5IU。
  2.3.2 半成品检定
  按3.2项进行。

  2.4 成品制备
  2.4.1 分批
  应符合本版规程通则《生物制品分批规程》的有关规定。
  2.4.2 分装及冻干
  按本版规程通则《生物制品分装规程》进行。除菌过滤分装的制品应立即冻结。冻干过程制品温度不得超过35℃,真空封口。
  2.4.3 规格
  每瓶人凝血因子Ⅸ的效价可分为100、200、300、400、1000IU5种,同时制品还含有人凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ。
  2.4.4 包装
  应符合本版规程通则《生物制品包装规程》的有关规定。

  2.5 病毒去除和灭活
  生产过程中应有特定的去除和灭活脂包膜和非脂包膜病毒处理。如果应用灭活剂(如有机溶剂、去污剂)灭活病毒,则应规定人用安全的灭活剂残留量最高限值。

  3 检定
  3.1 原液检定
  3.1.1 pH值
  按3.3.3.2项进行。
  3.1.2 活性测定
  3.1.2.1 人凝血因子Ⅸ活性及比活性
  每1ml人凝血因子Ⅸ效价应不低于10IU(附录1),比活性应不低于0.3IU/mg蛋白。

  3.2 半成品检定
  3.2.1 热原质试验
  按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射30IU人凝血因子Ⅸ,应符合规定。
  3.2.2 无菌试验
  按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行,符合规定。

  3.3 成品检定
  每批制品应抽样作全面质量检定,不同机柜冻干的制品分别抽样做无菌试验和水分测定。以下检定项目除真空度、溶解时间、水分外,其余项目按制品标示量加入灭菌注射用水溶解后进行检定。
  3.3.1 鉴别试验
  按《中国生物制品规程》2002年增补本《血液制品鉴别试验》A法进行。仅与抗人的血清产生沉淀线,与抗马、抗牛、抗猪、抗羊血清不产生沉淀线。
  3.3.2 物理检查
  3.3.2.1 外观
  应为白色或灰绿色疏松体,复溶后应为无色、淡黄色、淡蓝色或黄绿色澄明溶液,不应有异物或沉淀。
  3.3.2.2 真空度
  以高频火花真空测定器检测,瓶内应出现蓝紫色辉光。
  3.3.2.3 溶解时间
  向已平衡至20~25℃的制品,加入标示量的20~25℃灭菌注射用水,轻轻摇动,应于15分钟内完全溶解。
  3.3.3 化学检定
  按本版规程附录《生物制品化学及其他检定方法》进行。
  3.3.3.1 水分
  应不高于3.0%。
  3.3.3.2 pH值
  在20℃±2℃测定,pH值为6.5~7.5。
  3.3.3.3 PEG含量
  应不高于0.5g/L。
  3.3.3.4 钠离子含量
  应不高于160mmol/L。
  3.3.3.5 枸橼酸离子含量
  应不高于25mmol/L。
  3.3.4 效价测定
  3.3.4.1 人凝血因子Ⅸ
  3.3.4.1.1 效价
  按附录1法测定,凝血因子Ⅸ活性应不低于10IU。按3.3.2.3项加入的溶剂量,计算每瓶人凝血因子Ⅸ效价,应为标示量的80%~140%。
  3.3.4.1.2 比活性
  应不低于0.3IU/mg蛋白质。
  3.3.4.2 人凝血因子Ⅱ效价
  按3.3.2.3项加入的溶剂量及每1ml人凝血因子Ⅱ活性(附录2),计算每瓶人凝血因子Ⅱ效价,应不低于标示量的80%。
  3.3.4.3 人凝血因子Ⅶ效价
  按3.3.2.3项加入的溶剂量及每1ml人凝血因子Ⅶ活性(附录3),计算每瓶人凝血因子Ⅶ效价,应不低于标示量的80%。
  3.3.4.4 人凝血因子Ⅹ效价
  按3.3.2.3项加入的溶剂量及每1ml人凝血因子Ⅹ活性(附录4),计算每瓶人凝血因子Ⅹ效价,应不低于标示量的80%。
  3.3.5 人凝血酶活性
  按附录5方法测定。不得有凝块或纤维蛋白析出。
  3.3.6 肝素含量
  按附录6法测定,每1IU人凝血因子Ⅸ肝素含量应不高于0.5IU。
  3.3.7 活化的凝血因子
  按附录7方法测定,凝固时间应不低于150秒。
  3.3.8无菌检查
  按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行,符合规定。
  3.3.9 异常毒性检查
  按本版规程通则《生物制品异常毒性试验规程》进行。豚鼠每只注射供试品5ml(每1ml含10IU人凝血因子Ⅸ),小鼠每只注射供试品0.5ml(每1ml含10IU人凝血因子Ⅸ),应符合规定。
  3.3.10 热原质检查
  按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射30IU人凝血因子Ⅸ,应符合规定。
  3.3.11 HBsAg
  按试剂盒说明书测定,应为阴性。
  3.3.12 根据病毒灭活方法,应增加相应的检定项目。若采用磷酸三丁酯和吐温-80法灭活病毒,则应检测磷酸三丁酯和吐温-80残留量。
  3.3.12.1 磷酸三丁酯残留量
  应不高于10μg/ml。
  3.3.12.2 吐温-80残留量
  应不高于100μg/ml。

  4 保存、运输及有效期
  应在2~8℃避光保存和运输。有效期自分装之日起,按国家药品监督管理部门批准的执行。

  5 使用说明
  根据国家药品监督管理部门批准的内容及本版规程通则《生物制品包装规程》编写。

  6 附录
  附录1 人凝血因子Ⅸ效价测定法(一期法)
  附录2 人凝血因子Ⅱ效价测定法(一期法)
  附录3 人凝血因子Ⅶ活性测定法(一期法)
  附录4 人凝血因子X效价测定法(一期法)
  附录5 人凝血酶活性测定法
  附录6 肝素含量测定法(凝固法)
  附录7 活化的凝血因子活性测定法


          附录1 人凝血因子Ⅸ效价测定法(一期法)

  本法用人凝血因子Ⅸ缺乏血浆作为基质血浆,采用一期法测定供试品人凝血因子Ⅸ效价。

  1 试剂
  1.1 3.8%柠檬酸三钠溶液
  称取无水柠檬酸三钠9.5g,加水溶解并稀释至250ml。
  1.2 咪唑缓冲液
  称咪唑0.68g和氯化钠1.17g溶于100ml水中,加入0.1mol/L盐酸42.2ml,然后补加水至200ml,pH为7.3。
  1.3 稀释液
  取1容积的3.8%柠檬酸三钠加入5容积咪唑缓冲液混合,加人血白蛋白至终浓度为1%。
  1.4 激活的部分凝血活酶(APTT)试剂
  1.5 人凝血因子Ⅸ缺乏血浆
  为人凝血因子Ⅸ含量低于1%的乙型血友病病人血浆或人工基质血浆。
  1.6 0.05mol/L氯化钙溶液
  称氯化钙(CaCl2.2H2O)147g,加水溶解并稀释至1000ml,配制成1mol/L氯化钙贮存液,用前用水稀释20倍,配成0.05mol/L氯化钙溶液。

  2 人凝血因子Ⅸ标准溶液的配制
  用人凝血因子Ⅷ缺乏血浆将人凝血因子Ⅸ标准品稀释成1IU/ml,再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释,置冰浴待用。

  3 供试品溶液的配制
  若供试品中含有肝素,先用硫酸鱼精蛋白中和供试品中的肝素。测定时先用人凝血因子Ⅸ缺乏血浆稀释成约1IU/ml,再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释,置冰浴待用。

  4 测定法
  取APTT试剂0.1ml,置37℃保温一定时间(一般4分钟),加人凝血因子Ⅸ缺乏血浆0.1ml、供试品溶液0.1ml,混匀,置37℃保温一定时间(一般5分钟),加已预热至37℃0.05mol/L氯化钙溶液0.1ml,记录凝固时间。
  用不同稀释度的人凝血因子Ⅸ标准溶液0.1ml替代供试品溶液,同法操作。

  5 结果计算
  将标准溶液中人凝血因子Ⅸ活性(IU/ml)对其相应的凝固时间(秒)进行双对数直线回归处理,求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间(秒)对数值代入方程,求得的值的反对数,再乘以稀释倍数,即为每1ml供试品溶液中人凝血因子Ⅸ效价(IU/ml),取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅸ效价均值即为供试品中人凝血因子Ⅸ效价(IU/ml)。


  【附注】
  (1)直线回归相关系数应不低于0.98。
  (2)测定时,要求每个稀释度平行测定2管,两管之差不得超过均值10%,否则重测。
  (3)直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
  (4)标准品和供试品稀释后,应置冰浴待用。
  (5)采用全自动凝血仪时,则按仪器使用说明书进行。


           附录2 人凝血因子Ⅱ效价测定法(一期法)

  本法用人凝血因子II缺乏血浆作为基质血浆,采用一期法测定供试品中人凝血因子II效价。

  1 试剂
  1.1 稀释液
  称取巴比妥钠11.75g、氯化钠14.67g溶于1570ml水中,用1mol/L盐酸调pH至7.3,再加水至2000ml。用前加人血白蛋白至终浓度为1%。
  1.2 含钙促凝血酶原激酶(Thromboplastin)
  1.3 人凝血因子II缺乏血浆
  人凝血因子II含量低于1%的病人血浆或人工基质血浆。

  2 人凝血因子Ⅱ标准溶液的配制
  用人凝血因子Ⅱ缺乏血浆将人凝血因子Ⅱ标准品稀释成1IU/ml,再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释,置冰浴备用。

  3 供试品溶液的配制
  用人凝血因子Ⅱ缺乏血浆将供试品稀释成约1IU/ml,再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释,置冰浴待用。

  4 测定法
  取供试品溶液0.1ml,加人凝血因子Ⅱ缺乏血浆0.1ml,混匀,置37℃水浴保温一定时间(一般3分钟),然后加入已预热至37℃含钙促凝血酶原激酶溶液0.2ml,记录凝固时间。
用不同稀释度的人凝血因子Ⅱ标准溶液0.1ml替代供试品溶液,同法操作。

  5 结果计算
  将标准溶液人凝血因子Ⅱ活性(IU/ml)对其相应的凝固时间(秒)进行双对数直线回归处理,求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间(秒)对数值代入方程,求得的值的反对数,即为供试品人凝血因子Ⅱ效价,再乘以稀释倍数,即为每1ml供试品溶液人凝血因子Ⅱ效价(IU/ml),取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅱ效价均值即为供试品人凝血因子Ⅱ效价(IU/ml)。


  【附注】
  (1)直线回归相关系数应不低于0.98。
  (2)测定时要求每个稀释度平行测定2管,两管之差不得超过均值10%,否则重测。
  (3)直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
  (4)标准品和供试品稀释后,应置冰浴待用。
  (5)采用全自动凝血仪时,则按仪器使用说明书进行。


          附录3 人凝血因子Ⅶ效价测定法(一期法)

  本法用人凝血因子Ⅶ缺乏血浆作为基质血浆,采用一期法测定供试品人凝血因子Ⅶ效价。

  1 试剂
  1.1 稀释液
  称取巴比妥钠11.75g、氯化钠14.67g溶于1570ml水中,用1mol/L盐酸调pH至7.3,再加水至2000ml。用前加人血白蛋白至终浓度为1%。
  1.2 含钙促凝血酶原激酶(Thromboplastin)
  1.3 人凝血因子Ⅶ缺乏血浆
  人凝血因子Ⅶ含量低于1%的病人血浆或人工基质血浆。
  人凝血因子Ⅶ标准溶液的配制
  用人凝血因子Ⅶ缺乏血浆将人凝血因子Ⅶ标准品稀释成1IU/ml,再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释,置冰浴备用。

  2 供试品溶液的配制
  用人凝血因子Ⅶ缺乏血浆将供试品稀释成约1IU/ml,再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释,置冰浴待用。

  3 测定法
  取供试品溶液0.1ml,加人凝血因子Ⅶ缺乏血浆0.1ml,混匀,置37℃水浴保温一定时间(一般3分钟),然后加入已预热至37℃含钙促凝血酶原激酶溶液0.2ml,记录凝固时间。
用不同稀释度的人凝血因子Ⅶ标准溶液0.1ml替代供试品溶液,同法操作。

  4 结果计算
  将标准溶液人凝血因子Ⅶ效价(IU/ml)对其相应的凝固时间(秒)进行双对数直线回归处理,求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间(秒)对数值代入方程,求得的值的反对数,再乘以稀释倍数,即为每1ml供试品溶液人凝血因子Ⅶ效价(IU/ml),取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅶ效价均值即为供试品人凝血因子Ⅶ效价(IU/ml)。


  【附注】
  (1)直线回归相关系数应不低于0.98。
  (2)测定时要求每个稀释度平行测定2管,两管之差不得超过均值10%,否则重测。
  (3)直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
  (4)标准品和供试品稀释后,应置冰浴待用。
  (5)采用全自动凝血仪时,则按仪器使用说明书进行。


          附录4 人凝血因子X效价测定法(一期法)

  本法用人凝血因子Ⅹ缺乏血浆作为基质血浆,采用一期法测定供试品人凝血因子Ⅹ效价。
  1 试剂
  1.1 稀释液
  称取巴比妥钠11.75g、氯化钠14.67g溶于1570ml水中,用1mol/L盐酸调pH至7.3,再加水至2000ml。用前加人血白蛋白至终浓度为1%。
  1.2 含钙促凝血酶原激酶(Thromboplastin)
  1.3 人凝血因子Ⅹ缺乏血浆
  人凝血因子Ⅹ含量低于1%的病人血浆或人工基质血浆。
  2 人凝血因子Ⅹ标准溶液的配制
  用人凝血因子Ⅹ缺乏血浆将人凝血因子Ⅹ标准品稀释成1IU/ml,再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释,置冰浴备用。

  3 供试品溶液的配制
  用人凝血因子Ⅹ缺乏血浆将供试品稀释成约1IU/ml,再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释,置冰浴待用。

  4 测定法
  取供试品溶液0.1ml,加人凝血因子Ⅹ缺乏血浆0.1ml,混匀,置37℃水浴保温一定时间(一般3分钟),然后加入已预热至37℃含钙促凝血酶原激酶溶液0.2ml,记录凝固时间。
用不同稀释度的人凝血因子Ⅹ标准溶液0.1ml替代供试品溶液,同法操作。

 5 结果计算
  将标准溶液人凝血因子Ⅹ效价(IU/ml)对其相应的凝固时间(秒)进行双对数直线回归处理,求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间(秒)对数值代入方程,求得的值的反对数,再乘以稀释倍数,即为每1ml供试品溶液人凝血因子Ⅹ效价(IU/ml),取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅹ效价均值即为供试品人凝血因子Ⅹ效价(IU/ml)。


  【附注】
  (1)直线回归相关系数应不低于0.98。
  (2)测定时要求每个稀释度平行测定2管,两管之差不得超过均值10%,否则重测。
  (3)直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
  (4)标准品和供试品稀释后,应置冰浴待用。
  (5)采用全自动凝血仪时,则按仪器使用说明书进行。


             附录5 人凝血酶活性测定法

  本法依据凝血酶能使人纤维蛋白原凝固原理,将供试品和人纤维蛋白原混合,观察是否产生凝块,根据凝块判定制品是否含有凝血酶活性。

  1 试剂
  1.1 5g/L纤维蛋白原溶液
  用生理氯化钠溶液将复溶的冻干人纤维蛋白原稀释成5g/L。
  1.2 生理氯化钠溶液
  1.3 硫酸鱼精蛋白
  1.4 人凝血酶
  用生理氯化钠溶液将复溶的冻干人凝血酶稀释成0.5IU/ml。

  2 测定法
  取供试品0.2ml,加5g/L纤维蛋白原溶液0.2ml,37℃放置24小时,观察有无凝块或纤维蛋白析出。放置期间至少观察2次。本试验同时做阴性及阳性对照。
  阴性对照:用0.2ml生理氯化钠溶液替代供试品,其余操作同供试品。
  阳性对照:用0.2ml0.5IU/ml凝血酶替代供试品,其余操作同供试品。

  3 结果判定
  阴性对照无任何凝块或纤维蛋白析出,阳性对照有凝块或纤维蛋白析出,则试验成立。肉眼观察供试品有无凝块或纤维蛋白析出。

  【附注】
  含肝素的供试品应根据肝素含量,用适量的硫酸鱼精蛋白中和供试品内的肝素,再取供试品检查(按10μg硫酸鱼精蛋白中和1IU肝素进行)。


           附录6 肝素含量测定法(凝固法)

  本法依据硫酸鱼精蛋白能中和抗凝剂肝素,从而影响血浆凝固时间的原理,测定供试品中肝素含量。

  1 试剂
  1.1 缺血小板人血浆
  无菌采集人全血于3.8%枸橼酸钠抗凝剂中(9∶1),混匀,4℃、1500r/min离心30分钟,用塑料注射器取上层2/3的血浆,4℃、3500r/min离心30分钟,取上层2/3血浆,分装于塑料管中,每支3ml,保存-40℃备用。
  1.2 pH7.5Tris缓冲液
  称取Tris7.27g、氯化钠5.27g,加水溶解并稀释至1000ml(用HCl调pH至7.5)。
  1.3 脑磷脂混悬液
  冻干脑磷脂加水复溶,用生理氯化钠溶液稀释,稀释后的脑磷脂混悬液应使空白凝固时在200~300秒。
  1.4 0.025mol/L氯化钙溶液
  称取147g氯化钙(CaCl2.2H2O)溶于1000ml水中,配成1mol/L氯化钙贮存液,用时用水稀释40倍,配成0.025mol/L氯化钙溶液。
  1.5 硫酸鱼精蛋白溶液
  称取适量硫酸鱼精蛋白,用pH7.5Tris缓冲液溶解并稀释成1~20mg/ml浓度。
  供试品溶液的配制
  于每支含10μl不同浓度的硫酸鱼精蛋白溶液的塑料管中,各加按标示量复溶后的供试品0.5ml,混匀。

  2 测定法
  向已含有缺血小板人血浆0.1ml的塑料管中、加脑磷脂混悬液0.1ml,混匀,37℃、1分钟,加供试品溶液0.1ml、已预热至37℃的0.025mol/L氯化钙溶液0.1ml,记录凝固时间。用0.1mlTris缓冲液(pH7.5)代替混合物,同法操作作空白对照。

  3 结果计算
  空白对照凝固时间不低于200秒试验成立。取凝固时间最短的供试品管,作为硫酸鱼精蛋白中和0.5ml供试品中的肝素量。10μg硫酸鱼精蛋白中和1IU肝素。例如混合物中每1ml含30μg硫酸鱼精蛋白,中和0.5ml供试品中的肝素量则为3IU,即每1ml供试品含6IU肝素。


  【附注】直接与血和血浆接触的器具应为塑料或硅化的玻璃制品。


            附录7 活化的凝血因子活性测定法

  本法依据活化的凝血因子活性在脑磷脂存在的情况下使缺血小板人血浆发生凝固的原理,将供试品和人缺血小板血浆及脑磷脂混合,测定凝固时间,根据凝固时间判定供试品是否含有活化的凝血因子。

  1 试剂
  1.1 缺血小板人血浆
  无菌采集人全血于3.8%枸橼酸钠抗凝剂中(9∶1),混匀,4℃、1500r/min离心30分钟,用塑料注射器取上层2/3的血浆,4℃、3500r/min离心30分钟,取上层2/3血浆,分装于塑料管中,每支3ml,保存-40℃备用。
  1.2 pH7.5Tris缓冲液
  称取Tris7.27g、氯化钠5.27g,加水溶解并稀释至1000ml(用HCl调pH至7.5)。
  1.3 脑磷脂混悬液
  冻干脑磷脂加水复溶,用生理氯化钠溶液稀释,稀释后的脑磷脂混悬液应使空白凝固时在200~300秒。
  1.4 0.025mol/L氯化钙溶液
  称取147g氯化钙(CaCl2.2H2O)溶于1000ml水中,配制成1mol/L氯化钙贮存液,用时用水稀释40倍,配制成0.025mol/L氯化钙溶液。
  1.5 硫酸鱼精蛋白溶液
  称取适量硫酸鱼精蛋白,用pH7.5Tris缓冲液溶解并稀释成适宜浓度。

  2 供试品溶液的配制
  取复溶后的供试品,根据测定的肝素含量加入适量硫酸鱼精蛋白中和供试品中的肝素(10μg硫酸鱼精蛋白中和1IU肝素),再用Tris缓冲液(pH7.5)做稀释10和100倍。

  3 测定法
  取缺血小板人血浆0.1ml,加脑磷脂混悬液0.1ml,混匀,37℃、1分钟,加供试品溶液(10倍或100倍稀释液)0.1ml、已预热至37℃的0.025mol/L氯化钙溶液0.1ml,记录凝固时间。用0.1mlTris缓冲液(pH7.5)替换供试品溶液,同法操作作空白对照。

  4 结果判定
  空白对照凝固时间不低于200秒试验成立。1:10和1:100供试品稀释液凝固时间均应不低于150秒。


  【附注】
  (1)直接与血和血浆接触的器具应为塑料或硅化的玻璃制品。从供试品稀释到测定完毕应在30分钟内完成。
  (2)供试品每个稀释度作2管。〖LM〗


附件2:

            组织胺人免疫球蛋白制造及检定规程
             RequirementsforHumanHistaglobulin

  本品系由人免疫球蛋白、磷酸组织胺(或盐酸组织胺)配制而成的冻干制剂,能刺激机体产生抗组织胺的抗体,从而消除内源性组织胺的致病作用。本品不含抗生素。

  1 基本要求
  1.1.1 设施与生产质量管理
  按中国《药品生产质量管理规范》要求实施。厂房设施必须专用,不得与其他异种蛋白制剂混用。
  1.1.2 原料及辅料
  生产中所用的稀释剂、稳定剂、防腐剂、灭活剂、佐剂,及其他化工原料,其质量应符合现行《中国药典》或《中国生物制品主要原辅材料质控标准》的要求。
  辅料品种与用量应当无害,不影响制品的安全性和有效性,并应对规定的检定方法无干扰。化工及食品原料作为原料时,必须制定符合药用要求的标准,并需经国家药品监督管理部门批准。
  1.1.3 生产用水
  生产用水源水应符合饮用水标准,纯化水、注射用水及灭菌注射用水应符合现行《中国药典》标准。
  1.1.4 生产用器具
  直接用于生产的金属或玻璃等器具,必须专用,并经过严格清洗及去热原质处理或灭菌处理。

  2 制造
  2.1 主要原料
  人免疫球蛋白应符合现行版规程中《人免疫球蛋白制造及检定规程》要求。
  2.2 半成品制备
  2.2.1 配制
  按每1ml含磷酸组织胺(或盐酸组织胺)0.075~0.25μg,人免疫球蛋白6mg,硫代硫酸钠(Na2S2O3·5H2O)8~30mg配制而成,冻干制剂可加入葡萄糖5mg。
  2.2.2 配制好的原液应立即进行除菌过滤。除菌过滤前应调pH为6.6~7.4。澄清及除菌过滤,应使用无石棉的介质。
  2.2.3 半成品检定
  按3.1项进行。
  2.3 成品制备
  2.3.1 分批
  应符合本版规程通则《生物制品分批规程》的有关规定。
  2.3.2 分装及冻干
  按本版规程通则《生物制品分装规程》进行.除菌过滤分装的制品应及时冻结。冻干过程制品温度不得超过35℃,真空封口。
  2.3.3 规格
  每支(瓶)人免疫球蛋白装量应不低于12mg。
  2.3.4 包装
  应符合本版规程通则《生物制品包装规程》的有关规定。

  3 检定
  3.1 半成品检定
  3.1.1 蛋白质含量
  应不低于6g/L。
  3.1.3 pH值
  按3.3.3.2项进行。
  3.1.4 无菌检查
  按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行,应符合规定。
  3.1.5 热原质检查
  按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射3ml,应符合规定。
  3.3 成品检定
  每批成品应抽样作全面检定。不同机柜冻干制品应分别抽样作无菌检查及水分测定。冻干制剂,以下检定项目除真空度、溶解时间、水分外,其余项目按制品标示量加入灭菌注射用水溶解后进行检定。
  3.3.1 鉴别试验
  按《中国生物制品规程》2002年增补本《血液制品鉴别试验》B法进行,主要沉淀线应为人免疫球蛋白。
  3.3.2 物理检查
  3.3.2.1 外观
  应为白色或淡黄色疏松体,无融化迹象。冻干制剂复溶后应为无色或淡黄色溶液,可带乳光,不应有异物、混浊或摇不散的沉淀。
  3.3.2.2 溶解时间
  冻干制剂加灭菌注射用水2ml,应在10分钟内溶解。
  3.3.3 化学检定
  按本版规程附录《生物制品化学及其他检定方法》进行。
  3.3.3.1 水分
  取供试品0.2~1.0g置于已干燥至恒重的称量瓶中,加盖,精密称定重量(称量瓶中供试品厚度应在5mm以下),放入五氧化二磷干燥器中,打开瓶盖,于60℃将干燥器抽真空至133Pa以下,干燥至恒重。干燥完毕应缓慢通入经浓硫酸脱水的干燥空气。按下式计算供试品水分含量,应不高于5.0%。
  供试品水分含量%(W/W)=干燥失重÷供试品重量×100
  3.3.3.2 pH值
  应为6.0~8.0。
  3.3.3.3 蛋白质总量
  按3.3.2.2项加入的溶剂量,再乘以供试品蛋白质量含量(g/ml),计算每瓶蛋白质总量,应不低于12mg。
  3.3.3.4 游离磷酸组胺含量
  按附录1方法测定,应不大于0.2μg/ml。
  3.3.3.5 磷酸组胺与人免疫球蛋白结合率
  按下式计算磷酸组胺与人免疫球蛋白结合率,应不低于30%。
                     W(μg/ml)-F(μg/ml)
  磷酸组胺与人免疫球蛋白结合率(%)= ─────────────×100
                        W(μg/ml)
   式中:W为加入的磷酸组胺量;F为游离磷酸组胺含量
  3.3.3.6 糖含量
  若制品中加糖(葡萄糖、麦芽糖等),其含量应不高于50g/L。
  3.3.3.7 硫柳汞含量
  若制品中加硫柳汞,其含量应不高于0.1g/L。
  3.3.4 无菌检查
  按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行,符合规定。
  3.3.5 异常毒性检查
  按本版规程通则《生物制品异常毒性试验规程》进行,符合规定。
  3.3.6 热原质检查
  按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射3ml,应符合规定。

  4 保存、运输及有效期
  在2~8℃避光保存和运输。有效期自分装之日起,按国家药品监督管理部门批准的执行。

  5 使用说明
  根据国家药品监督管理部门批准的内容及本版规程通则《生物制品包装规程》编写。

  6 附录
  组织胺人免疫球蛋白磷酸组胺测定方法


         附录  组织胺人免疫球蛋白磷酸组胺测定方法

  该法通过磷酸组织胺与邻苯二甲醛在碱性条件下生成荧光衍生物,测定组织胺人免疫球蛋白制品中游离磷酸组胺含量。

  1 试剂
  1.1 100ng/ml磷酸组织胺标准工作液
  精密称取磷酸组织胺标准品2.76mg,加0.1mol/L盐酸溶解并稀释至10.0ml,摇匀,配置成100μg/ml贮备液,-20℃贮存备用。试验当天取贮备液0.1ml,用0.1mol/L盐酸定溶至100ml,即为100ng/ml磷酸组织胺标准工作液。
  1.2 25%三氯乙酸溶液
  称取三氯乙酸25g,加水溶解并稀释至100ml。
  1.3 0.1%邻苯二甲醛-甲醇溶液
  称取邻苯二甲醛0.1g,加甲醇溶解并稀释至100ml。
  1.4 0.5mol/L盐酸溶液
  取浓盐酸4.17ml,加甲醛至100ml。
  1.5 0.1mol/L盐酸溶液
  取0.5mol/L盐酸20ml,加水至100ml。
  1.6 2.5mol/L氢氧化钠溶液
  称取氢氧化钠10g,加水100ml溶解。
  1.7 0.4mol/L氢氧化钠溶液
  取2.5mol/L氢氧化钠16ml,加水至100ml。

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